A perda de NECTIN1 desencadeia a disseminação do melanoma após a depleção local de IGF1

Nature Genetics volume 54, páginas 1839–1852 (2022) Citar este artigo

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A genética do câncer descobriu muitas vias oncogênicas e supressoras de tumor, mas poucas alterações revelaram os mecanismos envolvidos na disseminação do tumor. Aqui, examinamos o papel da terceira deleção cromossômica mais significativa no melanoma humano que inativa o gene da junção aderente NECTIN1 em 55% dos casos. Descobrimos que a perda de NECTIN1 estimula a migração de células de melanoma in vitro e a disseminação in vivo em peixes-zebra e tumores humanos especificamente em resposta à diminuição da sinalização de IGF1. Em espécimes de biópsia de melanoma humano, as junções aderentes foram observadas exclusivamente em áreas com baixos níveis de IGF1, mas não em tumores deficientes em NECTIN1. Nosso estudo estabelece NECTIN1 como um dos principais determinantes da disseminação do melanoma e revela um controle genético da resposta a sinais microambientais.

Um desafio clínico em tumores sólidos continua sendo a formação de metástases1. No melanoma, a disseminação tumoral é a principal causa de mortalidade2. Embora poucos estudos tenham implicado lesões genéticas na disseminação tumoral3, trabalhos iniciais em câncer pancreático detectaram clones metastáticos em tumores primários parentais e sugeriram a ausência de uma assinatura genética de metástase4. Mais recentemente, a comparação genômica de metástases e tumores primários correspondentes falhou em identificar os condutores genéticos da disseminação do tumor5,6,7, apontando para um papel para mecanismos autônomos de células não cancerígenas na metástase8. As contribuições relativas de alterações genéticas e sinais do microambiente tumoral para características metastáticas permanecem controversas9.

Eventos precoces implicados na invasão tumoral local ou descolamento de células do tumor primário, como alterações na adesão célula-célula10, foram extensivamente estudados em tumores epiteliais. Por exemplo, foi relatado que a perda de E-caderina promove a metástase no câncer pancreático11, e a transição epitelial para mesenquimal (EMT) serve como um condutor precoce da metástase12,13. No entanto, o papel da adesão célula-célula permanece indefinido em cânceres não epiteliais como o melanoma. Os próprios melanócitos emergem da crista neural durante o desenvolvimento embrionário e, portanto, possuem características mais mesenquimais do que epiteliais14. Foi demonstrado que a perda da expressão de E-caderina favorece a progressão do melanoma ao interromper as interações entre melanócitos e queratinócitos vizinhos em experimentos de cocultura15, e diferenças nos padrões de caderina, principalmente uma mudança de E-caderina para N-caderina, foram observadas em metástases de melanoma comparadas a tumores primários16. No entanto, faltam evidências funcionais que expliquem a contribuição das mudanças na adesão célula-célula para a disseminação metastática de tumores não epiteliais.

Aqui, identificamos deleções do gene NECTIN1 como um fator frequente de disseminação do melanoma. NECTIN1 é uma molécula de adesão que pode se envolver em interações homotípicas ou heterotípicas entre duas células17,18 para estabelecer junções aderentes precoces19. Descobrimos que a perda de NECTIN1 altera a resposta das células de melanoma à sinalização microambiental do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), controlando uma mudança da adesão célula-célula para a adesão célula-matriz. Este mecanismo integra o estado das junções aderentes e a concentração do fator de crescimento local para direcionar a decisão das células cancerígenas de permanecer no nicho ou sair.

Ao analisar alterações no número de cópias20,21 na coorte The Cancer Genome Atlas (TCGA) de 363 melanomas humanos, descobrimos que a terceira deleção focal mais significativa em chr11q23.3 continha apenas o gene NECTIN1 (Fig. 1a e Dados Estendidos Fig. 1a , b). Embora a perda bialélica de NECTIN1 tenha sido detectada em 4,4% dos casos (16 casos), metade dos melanomas exibiu deleções superficiais (186 casos), totalizando uma frequência geral de deleção de 55% (Fig. 1b). A maioria das deleções afetou todo o locus, com deleções superficiais provavelmente removendo um alelo NECTIN1 e resultando em perda heterozigótica (Dados Estendidos Fig. 1c,d). A perda de NECTIN1 não se correlacionou com quaisquer alterações nos principais oncogenes (BRAF e NRAS) ou genes supressores de tumor (NF1, CDKN2A, TP53 e PTEN) (Dados Estendidos Fig. 1e). A expressão de NECTIN1 mRNA correlacionada com o número de cópias lineares (Dados Estendidos Fig. 2a), com amostras de melanoma humano com deleções profundas ou rasas de NECTIN1 expressando significativamente menos NECTIN1 mRNA do que amostras diploides (Dados Estendidos Fig. 2b). A imuno-histoquímica para NECTIN1 em melanoma humano revelou que os níveis de proteína NECTIN1 eram significativamente mais baixos em metástases em comparação com tumores primários (Fig. 1c,d e Extended Data Fig. 2c). As metástases foram super-representadas entre as amostras com baixa coloração de NECTIN1, enquanto as amostras com alta NECTIN1 foram enriquecidas para melanomas primários (Dados Estendidos Fig. 2d). No melanoma humano, o status de NECTIN1 não se correlacionou com a expressão de E-caderina, outro componente da junção aderente cuja perda foi associada à progressão metastática em vários cânceres (Dados Estendidos Fig. 2e). A coimunofluorescência em 20 seções de tecido de melanoma humano também falhou em revelar qualquer correlação entre os níveis de proteína NECTIN1 e E-caderina (Dados Estendidos Fig. 2f,g). É importante ressaltar que deleções de NECTIN1 foram associadas a menor sobrevida global de pacientes com melanoma cutâneo (Fig. 1e). Juntos, esses dados indicam o NECTIN1 como um gene frequentemente alterado no melanoma com um papel potencial na metástase.